El frmaco experimental revumenib consigue controlar la leucemia mieloide aguda en 18 pacientes

Un ensayo clínico preliminar describe en primer lugar la eficacia de una enfermedad experimental frente a la leucemia mieloide avanzada o resistente, con grados de remisión del cáncer en el 53% de los pacientes y el 30% (18 personas). El estudio propone una primera va terapéutica viable para este cáncer de la sangre y la mdula sea.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es causada por diversas alteraciones genticas y epigenticas que alteran diversos procesos celulares que pueden conducir al cncer y es un gran desafo cientfico. Existe un subtipo de leucemias mieloides caracterizadas por el reordenamiento de los Generación KMT2A o mutación del Generación NPM1 que depende de la proteína menina expresado en el cromatinala forma en la que se el ADN en el núcleo celular y que proporciona la información genética necesaria para que los genes puedan realizar la transcripción y síntesis de proteínas, y también responsable de las tasas de mutación en clulas cancergenas.

Debido a que los cambios epigenticos asociados al cancer pueden ser reversibles, se considero que los reguladores de la cromatina son posibles dianas teraputicas oncolgicas, algo que parecen concretos por primera vez los alentadores resultados de un ensayo clinico prliminar en humanos en el que un frmaco inhibidor de la menina, revumenib (SNDX-5613)ha mostrado una actividad clínica prometedora en personas con tipo de leucemia allá efectos adversos tumbas mínimos.

Estudios preclínicos anteriores han demostrado que la proteína menina facilita la progresión de la leucemia con mutacina KMT2Ar o NPM1. «Dirigir a los reguladores epigenticos crticos revertir la transcripción aberrante en el cncerrestaurando como la función normal del tejido», sellan los investigadores en el estudio que publica la revista la revista Naturaleza.

En este ensayo clínico participaron 60 personas en el estudio que es experimental para oral vas, un inhibidor oral potente y selectivo de la protena menina interactuando con mutacin gentica KMT2A en pacientes con leucemia recurrente o reflectaria. El estudio, hecho en el en el Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center (EE.UU.), ha revelado»respuestas alentadoras» Padre leucemias avanzadas asociado con reordenamientos y mutaciones en los genes KMT2A (lisina metiltransferasa 2A) y la nucleofosmina (NPM1). La terapia con revumenib se asocia con una baja frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado III o superior y una tasa del 30% de remisión completa o remisión completa con recuperación hematológica parcial.

Allá leucemia aguda Una característica específica de la mutación del gen de la nucleofosmina 1 (NPM1) o el reordenamiento del gen de la leucemia de linaje mixto 1 (KMT2Ar), se ha demostrado que ambos contribuyen a la progresión del cáncer. Las tasas de supervivencia global son bajas y actualmente no hay tratamientos aprobados que se dirijan específicamente a estas alteraciones genéticas, explican los investigadores en el estudio.

Esta va terapéutica se ha descrito en estudios de espalda es Naturaleza. El primero «una revelación efectos anticancerígenos de este frmaco, un indiscutible hito fruto de dcadas de investigacin bsica sobre esta posible primera va terapéutica centrado en la cromatina, aunque un segundo estudio también denota posibles índices de resistencia» que habr que concretar ms adelante, segn concluirn los autres de la revista, coordinado por Ghayas Issa, experto en leucemia del Centro Oncológico MD Andersonde la Universidad de Texas en Austin (EEUU).

El intento clínico realizadas entre 2019 y 2022, demostraron que el 53% de los pacientes incluidos tuvo algún grado de remisión y un 30% -18 pacientes-, mostró una resina llena con recuperación hematológica parcial, seala el estudio. De esos 18 pacientes con remisión completa, el 78% presentaba fermentación residual medible indetectable de ninguna manera meses atrás de remisiónlo que «demuestra el potencial de los tratamientos con inhibiciones de la menina para la leukemia aguda». «Estas tasas de respuesta, especialmente las tasas de eliminación de la enfermedad residual, son las más altas que hemos observado con cualquier monoterapia utilizada para estos subgrupos de leukemia resistente», apunta Issa.

«Las leucemias agudas provocadas por el reordenamiento del gen de la leucemia KMT2Ar or la mutacin del gen de la nucleofosmina (NPM1) require the protena adaptadora de cromatina menina, codificada por el gen MEN1, para sostener programas de expressin gnica leucemognica aberrante. primer ensayo clnico de fase I en humanos, el inhibidor de menina revumenib, que est diseado para interrumpir la interaccin menina-MLL1, indujo respuestas clnicas en pacientes con leucemia con KMT2Ar o NPM1 mutado». Estos datos establecen la inhibición de la menina como una estrategia terapéutica para los subtipos de leucemia aguda susceptible, detalle Naturaleza.

«Hasta donde sabemos, este estudio demuestra por primera vez que un frmaco terapéutico dirigido a la cromatina ejerce suficiente presión de selección en los pacientes para impulsar la evolución de los genes mutantes que conducen a una ocupación sostenida de la cromatina, lo que sugiere un mecanismo común de resistencia terapéutica». «Me alientan estos resultados, que sugieren que revumenib Puede ser una terapia dirigida oral eficaz para pacientes con una leucemia aguda causada por estas alteraciones genticas”, Seala Issa en un comunicado.

Toxicidad

El estudio, no obstante, tiene limitaciones por la toxicidad del frmaco. Un equipo dirigido por Scott Armstrong, del Instituto Oncológico Dana Farber (EE.UU.), profundiz en la aparición de resistencia selectiva a la inhibición de la menina e identific promotores específicos en el gen MEN1 (que codifica la menina), las cuales pueden provocar resistencia al tratamiento con revumenib mediante la alteración del sitio de unión al fármaco. Estos cambiaron se detectaron en varios pacientes que respondieron inicialmente al tratamiento con revumenib pero que no mantuvieron la respuesta clínica. Idenfiticar estas vías de escape del tratamiento proporciona información valiosa que será necesaria para mejorar los resultados de los pacientes en el futuro.

La interacción de la menina con la lisina metiltransferasa 2A (KMT2A), un regulador epigentico, es una dependencia de la leucemia aguda causada por el reordenamiento de KMT2A o la mutación del gen de la nucleofosmina 1 (NPM1). Los rearreglos de KMT2A ocurren en un 10% de las leucemias aumentadas y hay un pronóstico adverso, pero las mutaciones de NPM1 ocurren en un 30%, constituyendo la alteración genética más común en la leucemia mieloide aguda”, explica, lo que indica que la inhibición de esta podra revertir el progreso del cáncer a este subgrupo de leucemia.

DOI https://doi.org/10.1038/s41586-023-05812-3

DOI https://doi.org/10.1038/s41586-023-05755-9